Autismus jako přílišná aktivita mTOR proteinu?

Tým doktora Davida Sulzera publikoval v srpnovém čísle časopisu Neuron (originál studie link; IFL Science link) důležitý objev týkající se fungování mozku u osob s poruchami autistického spektra (dále jen ASD).
Zjistil, že jejich mozek vykazuje přílišnou aktivitu mTOR proteinu, což vede k potlačení autofagických procesů v mozku. Autofagie je úklidová služba mozku, která zodpovídá za to, že nepoužívané či poškozené části jsou odstraněny.

V pokusu na myších proto vědci zkusili jaký vliv na projevy ASD bude mít nasazení léků na potlačení mTOR aktivity. Hypotéza byla, že uvedení aktivity mTORu do normálního stavu znovu nastartuje přirozený autofagický proces. A stalo se. U myší po podání mTOR potlačujícího léku došlo k nastartování autofagie a odklizení vadných synaptických spojů v mozku, což vedlo ke snížení projevů ASD.

Pokud by se Sulzerova teorie potvrdila v dalších pokusech, mohlo by to znamenat, že porucha autistického spektra není nevratná a neléčitelná, ale že “škody” v mozku se dají opravit nastolením rovnováhy aktivity mTOR proteinu.

Autofagie – renesanční všeuměl

Autofagie je poslední roky mohutně diskutované téma. Výzkum se věnuje mnoha různým oblastem jako je úloha autofagie při půstech a hladovění; zkoumá se její působení v oblasti imunity; její opravárenská funkce u poškozených částí buněk, ale např. také úloha autofagie při boji s rakovinou. U autismu nám půjde o její opravárenskou a uklízecí funkci v mozku.

Autofagie – úklidová služba mozku

Naše buňky produkují řadu bílkovin, ale ne všechny se povedou. Ve výrobě se čas od času objeví zmetek. Autofagie tyhle zmetky vyhledává a likviduje. Odpad vzniklý při likvidaci obratem používá k tvorbě nových výrobků. Autofagie vyhledává poškození, ta opraví a odpad vzniklý při opravě znovu použije. Jde o proces ekologické recyklace v těle člověka. Nervové buňky (neurony) jsou obzvlášť citlivé na hromadění nefungujících proteinů. A pokud v mozku nefunguje hlavní úklidová služba, tak je zaděláno na problém.

Nefungující autofagie u autistů

Od narození do období dětství je velmi aktivní proces, který se označuje jako synaptický pruning. Jde o jakési neustálé intenzivní vylepšování fungování neuronové sítě; prostě aby nám mozek fungoval lépe, efektivněji a úsporněji.
To je spojeno s tím, že když autofagie zjistí, že nějaká cesta nevede do cíle, nahradí ji jinou; pokud zjistí, že je nějaká cesta moc dlouhá, najde zkratku; pokud je někde cesta poškozená, odstraní ji a vybuduje novou, nebo opraví poškození.

Během dětství se takto zbavíme až poloviny mozkových spojení, které jsme měli v době narození.

Salzer ale v mozku autistů zjistil, že je tam mnohem více synapsí než u běžné populace a hlavně, že se tam vyskytovalo velké množství poškozených synapsí.

Pokud by se teorie potvrdila, znamenalo by to, že v mozku osob s ASD je spousta silnic, které mají vést z bodu A do bodu B; mozek si myslí, že vedou z A do B, ale ve skutečnosti se jedná o slepé cesty, které někde v půlce končí dírou, kvůli které nemohou auta (nervové vzruchy) jet dál.
Dejme si příklad. U zdravého člověka, na kterého se někdo usměje, přijde z reality podnět, který je zaznamenán zrakem a nasměrován po naučené cestě do emočního centra mozku, kde spustí reakci např. opětování úsměvu.
U zdravého člověka podnět z venkovní reality do emočního centra dorazí, u člověka s ASD nedorazí, protože se “ztratí” během cesty a uvázne někde ve slepé uličce; uvízne někde v poškozeném synaptickém spoji, který měl být už dávno odklizen autofagií. Ta ale u autistů funguje špatně.
Problém u poškozené synapse je ten, že vzruch jde vždy pouze jedním směrem a pokud je synapse poškozena, vzruch v ní zanikne; mozek už nikdy nedostane informaci o tom, že se vzruch ztratil. A příště pošle zprávu po stejné “osvědčené” trase, aniž by tušil, že jde o slepou ulici.

Na obrázku níže je vidět jak se postupně tvoří synapse, po narození postupně přibývají, s maximální hustotou někdy kolem 2 let. Pak nastává období synaptického pruningu, které znamená zeštíhlení a zefektivnění synapsí, kterých celkově během optimalizace ubývá viz stav ve 4 a 6 letech. U ASD funguje synaptický pruning jen omezeně a mozková propojení nejsou vyčištěna a optimalizována. Výsledkem je přehuštěná, málo efektivní síť podobná té jako na obrázku u 2 let.

Nixon, 2013 ve své studii zveřejnil data, která názorně ukazují to samé. Na obrázku (viz níže) je vidět fialová čára u ASD, černá čára u zdravých lidí, zelená u schizofreniků a modrá u Alzheimerovy nemoci. Graf mapuje hustotu dendritických spojení, což jsou výběžky (okraje) mozkových buněk. Něco jako jejich prsty skrze které komunikují s okolím. Z obrázku je patrné, že v období dětství (fialový sloupec) kvůli poškozené funkci synaptického pruningu, dochází u dětí s ASD k obrovskému nahromadění dendritů.

Jak znovu nastartovat autofagii

Autofagie je regulována proteinem s názvem mTOR. mTOR je zvláštní věc, která řídí buněčný růst, syntézu bílkovin, ale také stárnutí. Objevují se zajímavé studie (link), které hledají elixír věčného mládí (prodloužení života) v potlačení mTOR aktivity, což se zatím v pokusech na myších daří.
Výzkumy mTOR regulace probíhají i u rakovin (link), tam se zase zkouší zastavit signalizace řízená mTORy v nádorových buňkách (vysoká aktivita mTORu se objevuje např. u rakoviny prsu). Buňka s vypnutou mTOR signalizací nedostává podněty k dalšímu růstu.

Sulzer v pokusu na myších použil léky, které potlačují mTOR aktivitu. Jedná se o látky rapamycin (Sirolimus) a Everolimus (derivát sirolimusu, který je na trhu pod názvy Zortress, Certican a Afinitor). Tyto léky se používají u transplantací, protože dokáží potlačit aktivitu T lymfocytů. Používají se proto, aby se snížilo riziko, že tělo příjemce odmítne nový orgán. U T lymfocytů hrozí, že budou příliš aktivní a nový orgán vyhodnotí jako něco co do těla nepatří a začnou na něho útočit.

Sherlock pátrá

Napadlo mě, že jako nepřímý důkaz potvrzující Sulzerovu teorii by mohly sloužit příklady pacientů s ASD, kteří podstoupili transplantaci, při které byla nasazena mTOR supresiva Sirolimus nebo Everolimus a u kterých došlo po transplantaci ke zlepšení projevů ASD. Takové případy jsem se pokusil najít.

Našel jsem případ 14 letého chlapce (link; link) trpícího těžkou formou autismu u kterého došlo během půl roku po transplantaci mezenchymálních kmenových buněk (získávaných z kostní dřeně) k výraznému zlepšení v autistických projevech (CARS z 42,5 na 23,5). U této transplantace ale nejspíše nebyly použity mTOR inhibitory. Je ale možné, že v tomto případě ke zlepšení autismu došlo působením druhým směrem; tedy nikoliv inhibicí mTOR aktivity, ale naopak podpořením, stimulací autofagického procesu.
Sulzerova teorie může platit z obou stran; tj. buď potlačíme mTOR aktivitu, což rozváže ruce autofagii nebo se pokusíme stimulovat autofagii – mTORu navzdory.
Proces jakým mezenchymální kmenové buňky povzbuzují autofagii je popsán např. v Shin, 2013 (link). Jedna cesta je tedy potlačit mTOR aktivitu, druhá naopak povzbudit procesy, které vysoká mTOR aktivita brzdí. To je ale tak trochu vytloukání klínu klínem.

Našel jsem na toto téma studii na myších. Transplantace kostní dřeně u myší (link) ulevila příznakům Rettova syndromu (podobné příznaky jako autismus). Autoři v článku zmiňují funkci mikroglií, které u Rettova syndromu neplní „uklízecí“ funkci a zmiňují i hromadění buněčného odpadu, které má negativní vliv na neurony. A právě mTOR regulace má podle některých studií (např. Dello Russo, 2009; link) kontrolu nad aktivací mikroglií. Tímto se nám téma spojuje i s tzv. mikrogliální autofagií .

Další případ, který jsem dohledal, vypadal nadějně, ale… tým vedený doktorem Calvo (2014; link) provedl transplantaci jater, po které došlo k výraznému zlepšení u dítěte trpícího aterosklerózou, které projevovalo autistické symptomy. U dívky ale, jak mě informoval doktor Calvo, nebyly použity mTOR supresiva.

Případy autistů, kteří by prodělali transplantaci a současně by byly použity mTOR inhibitory, se mi tedy nepodařilo dohledat, ale mám jen velmi omezený přístup k datům tohoto typu – chybí mi kolega Watson.

Rapamycin a Everolimus v léčbě ASD

Výzkum v této oblasti již probíhá. Např. u zvířat se zkouší použití rapamycinu (Ehninger, 2011; link) s dobrými výsledky a to dokonce i u dospělých zvířat, což potvrzuje domněnku, že mozkové poškození je opravitelné.

V Holandsku probíhá přihlašování pacientů do klinické studie vlivu podávání léku Everolimus na ASD. Jde o dvojitě slepou studii fáze 2 a 3 (link). Sulzerova teorie tedy vypadá nadějně a již probíhá její klinické testování.

No jo, ale co my s tím? Everolimus nám na autismus nikdo nepředepíše.

To je pravda. První výsledky holandské klinické studie budou nejdříve za 2 roky. A žádný lékař nepředepíše léky na potlačení imunitní odpovědi u transplantací bez transplantace. Pokusím se tedy vypátrat co by mohla nabídnout alternativní medicína, resp. běžně přístupná medicína. Jsou nějaké látky, které fungují jako inhibitory mTOR proteinu, které jsou bezpečné a které se dají běžně sehnat?

Volně dostupné mTor inhibitory a induktory autofagie

mTor inhibitory dle Huang, 2013:

• EGCG
• kofein
• kurkumin
• resveratrol
• fisetin
• apigenin (Tong, 2011)
• quercetin

Kromě potlačení aktivity mTORů se lze pokusit i o stimulaci z druhé strany, tj. povzbudit aktivitu autofagie:

• melatonin (Choi, 2013)
• gamma tocotrienol
• magnolol

Toto je ale zatím vše pouze teoretický koncept. Není řečeno, že užívání mTor inhibitorů vyléčí autismus. Nicméně jako pokus o alternativní léčbu to má alespoň nějaké solidní teoretické zázemí.

EGCG + quercetin

Lze koupit jako doplněk stravy. Quercetin navíc výrazně zvyšuje využití EGCG v těle a dá se přijímat i v přirozené stravě (nejvíce je ho v cibulích). EGCG se dá zase přijímat pitím zeleného čaje, ale u autistů by bylo zřejmě lepší se vyhnout kofeinu, proto je lepší EGCG extrakt v kapsli, který často bývá se sníženým obsahem kofeinu.

Resveratrol

U resveratrolu není spolehlivě vyřešena biodostupnost. Výzkumy uvádějí, že do krve se dostane méně než 5% nezměněného resveratrolu. Prozatím nejspíše nejsme schopni u člověka dosáhnout terapeuticky dostatečně vysokých koncentrací v krvi. Téma je podrobněji diskutováno v Amri, 2012;Smoliga, 2014  a Gambini, 2015. Resveratrol je tedy nejistou sázkou.
Zajímavého výsledku ale dosáhl u zvýšení biodostupnosti Johnson, 2011 při podávání resveratrolu spolu s piperinem. Pozitivní je, že resveratrol vykazuje synergii s quercetinem, kurkuminem a melatoninem. Je tak vhodný do kombinace.

Kurkumin

Kurkumin má na webu samostatný článek. Aktualizace 9/3 kurkumin u autismu nedoporučuji. Zvyšuje aktivitu ADCY1, enzymů, jejichž aktivitu je u autismu výhodné tlumit, dle nejnovějšího výzkumu (Sethna, 2017).

Apigenin

Apigenin je diskutován v článku o heřmánku.

Fisetin

Fisetin se přirozeně nachází např. v jahodách, jablcích a cibuli. Vhodnější by ale byl ve formě extraktu.

Melatonin

Melatonin je na webu diskutován v samostatném článku.

Gamma tocotrienol

Je druh vitamínu E, který se dá pořídit jako doplněk stravy.

Magnolol

Je účinná látka z magnólie. U nás se dá extrakt pořídit od Favea. Je vhodné zapíjet zázvorovým čajem (link).

Tento článek jsem měl rozepsaný snad více než rok a pořád nenacházel dostatek času na jeho dokončení. Také jsem váhal zda-li je podobný článek vhodný, aby nedával nějaké falešné naděje. Klinické testování je na počátku a jde o jeden z mnoha směrů výzkumu. Proto ho prosím berte jen jako to, co to je: jako malou exkurzi laika do nové oblasti.

Další informace:
Study ties autism risk to prenatal exposure to asthma drugs

Autor: Patrik Schoupal
Publikováno: 12.8. 2015
Poslední aktualizace: 14.8. 2017

Návrh alternativního protokolu pro ASD

• Probiotika ! např. lactobacilus reuteri studie Produkt od LE, ale i jiná viz studie
• sulphoraphane pozitivní výsledky. Také možný pozitivní vliv proti akumulaci rtuti v mozku (studie na myších Toyama, 2011). iHerb
• fisetin (iHerb)
• gamma/delta tocotrienol (iHerb) + sesamin (pro zvýšení biodostupnosti)
• magnólie jako honokiol extrakt Swanson
• luteolin (s quercetinem) Tsilioni, 2015; Asadi, 2012; Taliou, 2013 Swanson
• doplňování zinku viz studie
• dle nejnovější studie Sethna, 2017 může být velmi důležitá redukce aktivity enzymů ADCY1 (u tohoto enzymu byla naměřen nejvyšší rozdíl mezi zdravými a autistickými myšmi ze skoro 800 zkoumaných). V lékařské praxi zatím nejsou ADCY1 inhibitory známy, studie Sethny zmiňuje klinický výzkum jedné z látek. Když se podrobně podívám na ADCY1, zjišťuji, že je v těle vázán na hořčík a že podávání hořčíku (spolu s vitamínem B6) u autistů způsobilo zlepšení (Bali, 2006). Tak mě napadá, jestli mechanismus v pozadí nebyl právě tento: že by na sebe hořčík vázal ADCY1 a tím snižoval jeho koncentraci?
  Naopak potenciálně ku škodě by mohly být aktivátory ADCY1: vápník, kalmodulin (kyselý protein, který se váže na vápník; z třetiny je složen z aspartátu a glutamátu). A také pozor na forskolin (rostlina Coleus forskohlii, který asi před rokem začala byznys skupina šarlatánů v Česku vydávat za všelék; na něco možná pomáhá, na autismus ale ne). Když se podíváme do výzkumů děti s autismem a jejich stravy, tak je z nich patrné, že se samy vyhýbají vápníku (Herndon, 2009). Oproti zdravým dětem přijímaly více vitamínu B6 a E a jedly méně mléčných výrobků. Je možné se domnívat, že si tak vybírají nebo naopak se brání tomu, co jejich tělům prospívá či naopak škodí.
  Vápník je samozřejmě k životu důležitý, není dobré ho vysadit zcela, ale zřejmě bude vhodné vyhnout se jeho doplňování třeba doplňky stravy. Na druhou stranu lze jednat v pozitivním směru a přidat kombinaci hořčíku a B6, resp. stravu bohatou na tyto dvě látky.
• Acetyl L Carnitine (dvojitě slepá randomizovaná studie Geier, 2011). Zlepšení v CARS, CGI a ATEC a autistů, kteří užívali ALC.

Doplňkové možnosti:

• egcg+quercetin viz Halifax
• resveratrol + piperin viz Halifax. Jak EGCG, tak resveratrol v modifikovaných (malých) dávkách oproti doporučení v Halifax protokolu (který je navržen pro onkologické pacienty)

Poslední aktualizace: 9/3/2017