Disulfiram je látka, která je více známa pod obchodním názvem Antabus a která se používá již několik desítek let v léčbě závislosti na alkoholu. V současnosti jsou zkoumány i její protinádorové účinky.

Velkým zastáncem a aktivním výzkumníkem použití Antabusu v onkologické léčbě je Boris Cvek (link). Pro základní seznámení s tématem uvedu odkazy na některé jeho přednášky a články.

• Podrobné povídání o antabusu v onkologické léčbě viz link.
• Přednáška z Přírodovědecké fakulty v Olomouci link.
• Článek z časopisu Vesmír z roku 2013 “Využití disulfiramu v onkologické léčbě” viz link.
• Série článků v Britských listech link.

Boris Cvek zveřejňuje novinky o onkologickém využití Antabusu i na facebookových stránkách Disulfiram proti rakovině (link). Dalším zdrojem informací je bakalářská práce “Neziskové léky: Aktivita komplexu disulfiramu (antabus) s mědí proti buněčné linii odvozené od karcinomu slinivky břišní” od Barbory Pastorkové (link). Dalším důležitým informačním zdroje je diplomová práce Zdeňka Škrotta z roku 2014  “Vliv komplexu disulfiramu s mědí na proteazom v buněčných liniích rakoviny prsu” (link).

Výhody Antabusu

• vypršela mu patentová ochrana, proto je velmi levný. Měsíční náklady na léčbu jsou do 1000 korun
• užívá se už mnoho desítek let. Jsou tedy dobře známy rizika užívání, kontraindikace s jinými léky, optimální dávkování atd.

Výhoda nízké ceny je ale současně i achilovou patou, protože je obtížné najít financování drahých klinických studií u látky na jejímž prodeji se nedá vydělat.

Jak je možno Antabus vyzkoušet?

Důležité je zmínit, že onkolog dnes může v rámci léčby Antabus předepsat jako doplňkové léčivo. Je možné, že někteří o Antabusu nebudou vědět a jiní ho předepsat nebudou chtít, ale jistě se najdou i takoví, kteří v tom uvidí zajímavou možnost v léčbě. Předepsat Antabus může i psychiatr a zřejmě i obvodní lékař. Před užitím je třeba prostudovat kontraindikace (např. srdeční nedostatečnost) a během užívání se zcela vyvarovat alkoholu, včetně alkoholu v potravinách a potravinových doplňcích jako např. bylinné tinktury v etanolovém výluhu apod.

U kterých druhů rakovin by mohl být účinný?

Ve výzkumech protinádorového účinku Antabusu jsou nejčastěji zmiňovány rakoviny prsu, prostaty (link) a mozku, ale za pozornost stojí i adenokarcinom slinivky (neboť neexistuje lék), rakovina kůže a rakovina plic (pojednání v bakalářské práci Zuzany Macečkové link). Zmiňuje se také okruh rakovin, které jsou spojeny s BRAF mutací, např. metastazující melanom (link, link).

Adenokarcinom slinivky

Kim, 2013 (link) ve výzkumu ve zkumavce konstatují, že Antabus může potlačit rezistenci nádorových buněk vůči stand. léčbě.

Rakovina prsu

Ve studii Yip, 2011 (link) vykázal Antabus 3 až 15ti násobné zvýšení účinnosti paclitaxelu (lék užívaný v chemoterapii).
Allensworth, 2014 (link) popisuje mechanismy protinádorového účinku Antabusu.

Lewison uvádí kazuistiku ženy s rakovinou prsu s metastázemi, která se léčila dva roky na onkologii, ale pak musela být léčba přerušena, protože se z ženy stala silná alkoholička. Začala brát Antabus a během dalších 10 let došlo k úplnému zmizení původní rakoviny i všech metastáz. Popis případu:
“Pro možnost, že antabus je schopen potlačovat některá onkologická onemocnění, svědčí několik roztroušených klinických pozorování. V jednom zapadlém článku z roku 1977 doktor E. F. Lewison z Johns Hopkins Hospital popisuje případ ženy, která v roce 1956 ve svých 35 letech byla operována kvůli agresivní rakovině prsu. O tři roky později se u ní objevila vážná bolest zad, čehož příčinou se ukázaly rozsáhlé metastáze v páteři,žebrech a pánevní kosti. V roce 1961 se pacientka stala alkoholičkou a musela užívat antabus. Během následujících deseti let došlo k úplnému vymizení všech metastází. Žena umřela v roce 1971 díky pádu z okna v těžké opilosti, z hlediska onkologického však naprosto zdravá.” (zdroj).

Rakovina mozku

Choi, 2014 (link) testovali Antabus na zvířatech s mozkovým tumorem a zjistili u skupiny s Antabusem delší dobu přežití.
Mechanismy účinku u glioblastomu popsali Liu a kol., 2014 (link).
Triscott, 2015 (link) popisuje mechanismus, kterým Antabus zamezuje rezistenci nádorových buněk glioblastomu vůči léčbě temozolomidem.

Melanom

Mechanismus jakým by Antabus mohl pomáhat u melanomů popisují Lili a kol. 2015 (link). Zaměřují se hlavně na inhibici aldehyddehydrogenázy (ALDH). U myší došlo ke zpomalení růstu nádorů i ke zmenšení počtu metastáz.

Klinické studie

Studie fáze IIb (Nechushtan, 2015, link) u pacientů s metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic podávala chemoterapii cisplatinou a vinorelbinem ve dvojitě slepém experimentu (40 pacientů), kde jedna ze skupin užívala spolu s chemoterapií i Antabus. V antabusové skupině byla delší doba přežití. U dvou pacientů zvláště dlouhá doba přežití, oba byli z Antabus skupiny.
Probíhá nábor pacientů do studie fáze II u glioblastomu (link) ve Finsku. Pacientům bude podávána chemoterapie temozolomidem; v jedné ze skupin doplněna i Antabusem a mědí.
Další klinická studie v běhu u glioblastomu je z USA, kde se podává disulfiram po ozařování a temozolomidu.
V USA probíhá studie fáze I u nádorů na játrech (link), která má za cíl stanovit optimální dávkování a posoudit bezpečnost. Částečné výsledky už jsou k dispozici (link). Autoři konstatují, že léčba byla pacienty dobře zvládána, bez výrazných vedlejších účinků.
Studie fáze II u metastazujícího melanomu (link) se účastnilo 12 pacientů, kterým byl podáván Antabus a zinek v chelátové formě. K objektivní léčebné odpovědi ale nedošlo u žádného z pacientů, pouze u jednoho k částečnému zmenšení nádoru (o 27%). Šlo o pacienty ve 4. stádiu, u kterých selhala standardní léčba a kteří již měli metastáze.
Ukazuje se však, že mnohem nadějnější je spojení užívání Antabusu s podáváním glukonátu měďnatého, místo chelátového zinku, jako v této studii (viz např. link a link). Téma mědi bude ještě rozvedeno dále v textu. Spojení Antabusu a užívání zinku, jak se stalo v této studii, se zdá nesmyslné. Zinek snižuje množství mědi v těle, ale měď je nutná pro účinek Antabusu. Autoři tedy designem studie v podstatě eliminovali účinek Antabusu. Tento závěr ale není definitivní. U těch druhů rakovin, kde hraje zinek větší úlohu, by teoreticky mohla fungovat i kombinace disulfiram a zinek, nicméně, je to spíše teoretická úvaha. Spojení disulfiram a měď podle zatím dostupných dat má mnohem mocnější účinek.
Dufour a kol., 1993 (link) provedli klinickou studii Antabusu (sodium dithiocarbu) u 64 pacientů s rakovinou prsu. Jednalo se o podávání Antabusu ve formě adjuvantní chemoterapie, tedy takové, která následuje po chirurgickému zákroku. U pacientů, kteří brali po operaci Antabus, došlo během dalších 5 let 6x k návratu nemoci a k 5 úmrtím. Ve stejně velké skupině bez Antabusu došlo 13x k návratu nemoci a k 12 úmrtím. 6ti leté přežití bylo 81% v Antabus skupině a 55% ve skupině bez. U ukazatele přežití bez příznaků nemoci po 6 letech to bylo 76% vs 55%.

Úloha mědi při působení Antabusu

Zdá se, že podávání glukonátu měďnatého a Antabusu výrazně zvyšuje protinádorovou účinnost léku. Princip je popsán např. v článku na ScienceDaily (link). Ten se zabývá rakovinou prostaty a konstatuje, že nádorové buňky této rakoviny mají zvýšený zájem o měď, kterou do sebe “hamižně” hromadí. Autoři to nazývají možnou achillovou patou tohoto typu rakoviny. Antabus na sebe váže právě měď v nádorových buňkách za vzniku bouře reaktivních kyslíkových radikálů (ROS), která buňku poškodí (např. Rae, 2013, link a Owunari, 2014, link).

Základní mechanismus je následující:

1. Napřed člověk užije měď (ve formě glukonátu měďnatého; nejlépe ráno spolu se snídaní). Nádorové buňky některých rakovin po mědi doslova baží, neboť je nezbytná pro jejich rychlý růst a pro tvorbu nových zásobovacích cév.
2. Pacient užije Antabus (nejlépe večer) a ten se v těle promění na sloučeninu s názvem dithiocarb. Tato sloučenina má tendenci se přirozeně vázat na měď a zinek.
3. Když se ditiocarb v těle naváže na měď, vzniká komplex nazvaný CuEt (Skrott, 2014, link). Ten se hromadí v nádorových buňkách a poškozuje je, zřejmě tvorbou volných kyslíkových radikálů (nová studie na téma co přesně CuEt v nádorové buňce způsobuje viz Bartek, 2017). CuEt je sám o sobě toxický, proto se nepodává samostatně jako již hotový lék (sloučenina), protože by způsobil škody v trávícím traktu. Chceme totiž, aby komplex vznikl až na místě, tj. přímo v nádorové buňce.

Na obrázku (link) je zhruba vidět jak to funguje. Žluté tečky jsou měď v buňkách. Nádorová buňka vlevo (Cancer cell) v sobě nahromadila mnohem více mědi než buňka zdravá. Antabus (dithiocarb) tak v nádorových buňkách vytváří více toxických CuEt komplexů, protože v nich nachází více cílů. Ještě není zcela jasno, zda-li se napřed spojí měď s ditiocarbem v krvi a takto “obohacenou” měď pak spolkne nádorová buňka nebo jestli se měď napřed naváže na povrchové receptory pro měď na povrchu buňky a až v ten moment na ně skočí ditiocarb a komplex se vytvoří až přímo v buňce. Pravděpodobně to funguje oběma způsoby.

Bude žravost po mědi pro rakoviny hřebíčkem do rakve?

Antabus je jedním z léků, které jsou velmi účinné ve schopnosti se v těle navázat na měď a co je u rakovin důležité, komplex, který s mědí vytvářejí, je toxický pro buňky. Nádorové buňky mnoha typů rakovin v sobě mají mnohem více nakumulované mědi než zdravé buňky, což je činí mnohem častějším cílem pro Antabus. Čím více CuEt komplexů se v nich nakumuluje, tím více se zvyšuje toxicita. Naproti tomu u zdravých buněk je mědi málo a tím pádem se nemůže vytvořit dostatek CuEt, aby buňku poškodily.

S mědí se již v onkologické léčbě experimentuje. Jde se ale cestou snížení koncentrace mědi v těle, což by v teorii mělo zpomalit, či dokonce zastavit růst nádoru. Úskalím metod, které snižují množství mědi v těle je ale to, že pokud se sníží příliš, vznikají zase problémy spojené s jejím kritickým nedostatkem, nejčastěji anémie, neboť měď je v těle důležitá pro transport železa.

Tetrathiomolybdate
Jde o látku, která v těle redukuje množství mědi (link). U pacientů se vyvolá mírná forma deficitu.
V klinické studii fáze I bylo dosaženo zajímavých výsledků (Brewer, 2000; link). Studie se zúčastnilo 18 pacientů v pokročilých stádiích rakovin s metastázemi. U 5 pacientů došlo k stabilizování nemoci po dobu delší 90 dnů.
Do klinické studie fáze II u pacientů s pokročilou rakovinou ledvin (Redman, 2003; link) se zapojilo 15 nemocných. U 31% z nich došlo ke stabilizaci nemoci po dobu delší než 6 měsíců.

ATN-224 (choline tetrathiomolybdate)
ATN-224 je název léku, který je druhou generací “reduktorů mědi”. Oproti TTM snižuje koncentraci mědi mnohem účinněji a rychleji a objevuje se u něj méně nežádoucích účinků. V běhu je klinická studie fáze II u rakoviny prostaty (link). Zatím nejsou k dispozici výsledky. Další studie nabírá pacienty s pokročilým melanomem a bude zkoumat léčbu temozolomidem a ATN-224 (link).
Ve studii fáze I u pevných tumorů v pokročilém stádiu (Lowndes, 2008, link) došlo u 2 pacientů z 18 k stabilizaci progresu nemoci delší než 6 měsíců. Další studie fáze II byla provedena u pacientů s rakovinou prostaty (Lin, 2009, link).

Trientine
Trientine je další látkou, která snižuje hladiny mědi. Jde o lék, který je schválen pro použití u Wilsonovy nemoci. Zkoušel se úspěšně v klinické studii fáze I jako doplněk chemoterapie carboplatinou (Fu, 2014, link). U pacientů u kterých došlo ke snížení ceruplasminu (proteinu, který transportuje měď) došlo k výraznému zvýšení doby přežití oproti skupině pouze s carboplatinou.

Další možnou látkou může být TPEN (link), byť tato látka primárně váže zinek, ne měď (link). Z potravinových doplňků na sebe dokáže měď vázat kyselina alfa lipoová (link). Ta by měla u onkologických pacientů i tu výhodu, že má zřejmě ochranný účinek jak na ledviny, tak i na játra a chrání je před oxidačním stresem (tedy před poškozením ke kterému dochází u radioterapie a některých druhů chemoterapie).
V podobném duchu jako Antabus se zkouší i lék na Alzheimerovu nemoc Clioquinol (Chen, 2007, link a link).

V podstatě tedy jsou možné dvě cesty jak se pokusit přispět k léčení rakoviny:

1. Varianta s Antabusem zahrnuje užívání mědi, kterou se nakrmí nádorové buňky a která je v těle cílem pro ditiocarb. Nádorovou buňku pak zahubí toxické komplexy (CuEt), které vzniknou z mědi a ditiocarbu.
2. Varianta bez Antabusu. Pokud neužijeme Antabus, je žádoucí naopak množství mědi v těle snížit, což by mělo vést ke zpomalení či dokonce zastavení růstu nádoru. K tomu nám může pomoci užívání zinku, kyseliny alfa lipoové, snížení zdrojů potravy bohatých na měď, či užití speciálních léků na snížení hladin mědi. Jeden směr léčby rakovin by pak mohl jít cestou kombinace a) snížení mědi a za b) užitím látek blokujících glykolýzu (Pelicano, 2006, link), což by sebralo nádorovým buňkám dva hlavní způsoby získávání energie pro růst.

Z výše uvedeného je žádoucí se u onkologických pacientů (s výjimkou případu, kdy podstupují léčbu Antabusem) vyhnout potravinám obsahujícím vyšší obsah mědi. Seznam potravin je uveden v části o doplňkové léčbě viz link. Užívání mědi má smysl jen pokud je spojeno s užíváním antabusu, neboť měď v nádorových buňkách je pro antabus něčím jako červeným šátkem pro býka, tj. přivolává jeho pozornost (tedy, spíše to mávání, ne barva šátku, neboť býk je barvoslepý). Bez použití antabusu by ale zvenku dodávaná měď jen krmila nádor.

Pokud se rozhodnete zkusit léčbu Antabusem, vyhněte se kombinaci s látkami, které v těle redukují volnou měď. Jde např. o

• kurkumin (Zhang, 2015)
• vysoké dávky zinku
• zřejmě vysoké dávky vitamínu C
• léky s účinnou látkou penicillamine
• molybden (zvyšuje vylučování měďi z těla)

Antabus jako doplněk onkologické léčby?

U Antabusu je prokázán protinádorový účinek v pokusech ve zkumavce a na zvířatech a jsou k dispozici i první výsledky z klinických studií u lidí. Mechanismy účinku jsou už také zhruba popsány. Často se objevuje závěr, že Antabus pomáhá bojovat proti rezistenci nádorových buněk vůči léčbě a že tedy přidání Antabusu během chemoterapií může zvýšit úspěšnost léčby. Ve skupinách s Antabusem + chemoterapií/radioterapií bylo zjištěno delší přežití pacientů.
Z tohoto pohledu se jeví přidání Antabusu ke klasické léčbě jako zajímavá možnost, která by určitě měla být s ošetřujícím lékařem konzultována. Navíc, velmi perspektivní se jeví užívání Antabusu spolu s užíváním mědi, která zdá se výrazně zvyšuje jeho protinádorové působení. Doporučuji tedy zvážit užití Antabusu jako doplňku při onkologické léčbě, obzvláště v případech kdy onkolog nabízí již jen paliativní léčbu.

Děkuji Borisi Cvekovi za cennou zpětnou vazbu k článku.

Autor: Patrik Schoupal
Publikováno: 26.3.2015