Čím se živí rakoviny

Wartburgem to začalo, Warburgem to skončí

Jednou z největšímetastáze v plicích PETch vášní rakovin je cukr. Milují ho ve všech formách. Závislosti rakovin na cukru využívá pozitronová emisní tomografie (PET), což je zobrazovací technika, kdy se pacientovi podá injekčně roztok s látkou, která se chová jako glukóza (cukr v krvi) a která je označena zářičem; nádor tuto látku začne z krve hromadit do sebe. Na snímku je pak vidět zářič (viz bílá oblast na obrázku), který označuje místa nádoru. Tento jev se vyskytuje u většiny rakovin a vychází z poznatků z práce německého biochemika Otto Warburga, který se detailně zabýval metabolismem rakovinových buněk a který za svou práci získal v roce 1931 Nobelovu cenu.

GLUTy v těle nechceme!

GLUTi jsou malá vozítka, která do rakovinových buněk sváží z okolí glukózu (Adekola, 2012, link). Rakovinová buňka je továrnou na výrobu GLUTů a vyrábí je ve velkém, aby si zajistila co největší přísun paliva. GLUT vyrobený rakovinou má i větší nákladový prostor a může tak naložit více glukózy než GLUT vyrobený zdravou buňkou (Calvo, 2010, link). Přítomnost GLUTů je zlým znamením, čím více jich je, tím je nádor agresivnější a tím vyšší je riziko jeho šíření do okolí (metastázování; Medina, 2002, link). Onkologický výzkum se poslední roky snaží vymyslet látky, které by GLUTy zablokovaly. Jedním takovým pokusem je např. OSU CG-5 (Arafa, 2014, link), malá molekula, která se snaží narušit proces výroby energie právě tím, že se snaží GLUTům zablokovat vjezd do nádorové buňky. Zatím jsou k dispozici jen testy ve zkumavce a na myších. Ty, kterým bylo podáváno OSU CG5, měly zhruba o polovinu menší nádory a o polovinu méně nádorů celkem než myši v kontrolní skupině (Danielle, 2013, link).
Z látek používaných v alternativní medicíně je výzkumem jako blokátor GLUTů potvrzen resveratrol (např. Gwak, 2013, link).

Vypadá to jako glukóza, ale není to glukóza. Co to je?

Další směr výzkumů v léčbě rakovin se snaží rakovinu podfouknout a používá metodu rodičů, kteří lék, který dítě nechce polknout jako tabletu, rozmíchají do nápoje nebo rozdrtí do jídla. Základem nápadu je látku s protinádorovými účinky přestrojit za glukózu, zabalit do obalu, který je pro rakovinu lákavým. Takto se např. zkouší do glukózového obalu zabalit nanočástice zlata, které zvyšují citlivost buněk na ozařování (Hu, 2015, link). Rakovinová buňka polkne glukózu a spolu s ní do sebe nevědomky dostane i nanočástice zlata. Zlato v buňkách je činí citlivějším k ozařování. Rakovinové buňky převlečeného zlata konzumují mnohonásobně více než zdravé buňky (Song, 2012, link). Bez obalení glukózou konzumují až 19x tolik nanočástic zlata, protože do nich malé molekuly snadněji pronikají. Při obalení glukózou se rozdíl v příjmu ještě zvyšuje (Hainfeld, 2012, link).
Jinou možností je dárkové balení ze směsi chitosanu a glukózy, tzv. GCNP (Li, 2014, link). Do tohoto pro rakovinu lákavého obalu vědci vložili chemo lék Doxorubicin a GLUTové jim ho sami dováželi až k rakovině a na vrátnici v papírech prezentovali jako náklad glukózy.
Jde o pokus cíleného doručování léku, který je přestrojen za glukózu, až dovnitř rakovinové buňky. Hlavním rozdílem oproti stávající léčbě necílenou chemoterapií je nesrovnatelně nižší poškození zdravých buněk, neboť ty nejsou na glukózu tak hamižné. Konzumují ji sice také, ale v mnohonásobně menší míře.

Glukózožrouti nepotřebují kyslík

Rakovinové buňky si vyrábějí energii z krevního cukru glukózy procesem, kterému se říká glykolýza. Umí to už „od narození“ až 200x rychleji než normální buňky a nepotřebují k tomu kyslík. Dokonce dávají glykolýze přednost, ikdyž mají k dispozici kyslík. Tím se liší od normálních buněk, které vyrábějí za pomoci kyslíku. Přeměně glukózy bez použití kyslíku se říká anaerobní glykolýza. Tato schopnost je nezbytností pro jejich růst. Rakovina je totiž něco jako nemoc nekonečného růstu buněk. Běžná buňka se jako člověk narodí, odpracuje si pobyt a umře. U rakoviny se smrt vypnula, jako by někdo přepsal program a vymazal poslední řádky. Je to takový zvláštní pokus o život věčný, jak ho lidé hledají v náboženství. Tělo ale není na takový růst připraveno, je designováno jako dočasná schránka a k nově vytvářeným částem nádoru dříve nebo později začne nestíhat připojovat nové cévy, které je zásobují kyslíkem (tzv. angiogeneze). Čím víc a rychleji nádor roste, tím má méně a méně kyslíku. Tomuto se říká nádorová hypoxie. Za normálních okolností by buňky bez přísunu kyslíku začaly pomalu umírat. Rakovinové buňky se ale naučily efektivně vyrábět energii i bez kyslíku. Je to jejich evoluční výhoda, ovšem na úkor člověka hostitele.
V článku Podpůrný program léčby je diskutováno doporučení na omezení příjmu sacharidů (různých druhů cukrů) u onkologických pacientů. Zdravým selským rozumem: pokud rakoviny baží po glukóze, tak nebude dobrý nápad každý den popíjet Coca Colu (která obsahuje glukózo-fruktózový sirup) nebo pozobávat hroznový cukr.
Shrnuto a podtrženo, rakovina je glukózožrout a během jídla nepotřebuje dýchat. Potravu do rakoviny zaváží nákladní auta, kterým se říká GLUTi.

Kyselost nesmrdí

Jeden soused má v oblibě nechávat pokud možno co nejdéle sáček s odpadky za dveřmi na chodbě. A pak to tam smrdí. Rakovina při výrobě energie glykolýzou vytváří jako odpad kyselinu mléčnou (laktát) a tu také vyhazuje před dveře. Laktát nesmrdí, ale okyseluje. Proto má nejbližší okolí kolem nádoru nižší pH než vzdálenější oblasti. Důvodem kyselosti rakovin je tedy to, že si po sobě neuklízejí odpadky. Když se rakovina podívá z okna, předpověď počasí je pokaždé stejná: je a bude „kyselo“.

Mlíčňákům vstup zakázán

Výzkum v léčbě rakovin si této oblasti všímá a např. Astra Zeneca vyvíjí látku AZD3965, která se pokouší potlačit aktivitu proteinů, říkejme jim mlíčňáci, které přenášejí kyselinu mléčnou. Když si nádorová buňka vyrobí energii anaerobní glykolýzou, vznikne jako odpadní produkt kyselina mléčná a tu je potřeba z buňky vyklidit, aby nepřekážela. AZD3965 se snaží zabránit mlíčňákům (službám pro odvoz odpadu) tuto činnost vykonávat (link). Kdyby se to povedlo, značně by to nádorovým buňkám ztížilo výrobu energie nezbytné pro růst. Doslova by se mohly udusit ve vlastním odpadu. Testování látky probíhá ve studiích fáze I a ještě nejsou k dispozici výsledky (link).

Laktátový štít

Kyselina mléčná – laktát – ale není pro rakovinu pouze odpad, kterého se musí zbavit. Současně je pro ně zbraní proti lidské imunitě, obzvláště proti T-buňkám, zabijákům rakoviny (Choi, 2013, link). T-buňky totiž samy používají glykolýzu na výrobu energie a odpadového laktátu se průběžně zbavují. Když se však přiblíží „na dostřel“ k nádoru, je všude kolem tolik laktátu, že nejsou schopny v takovém prostředí vyloučit ten svůj (Haas, 2015, link). Je to jako přijít se smetím k popelnicím a zjistit, že jsou všechny přeplněné. Každodenní zážitek lymfocytů vyslaných do boje s nádorem.
Je docela dobře možné, že rakoviny používají anaerobní glykolýzu právě proto, že umožňuje produkovat laktát, který v jejich okolí vytváří jakýsi ochranný štít kyselosti proti imunitě. Jeden pokus ukázal, že v přítomnosti kyseliny mléčné dochází u T-buněk k poklesu jejich vytváření až o 95% a že ztrácejí až polovinu cytotoxických schopností, tedy útočných mechanismů které používají proti nepřátelům těla (Fischer, 2007, link).
Kromě toho laktát vykazuje i antioxidační vlastnosti (Groussard, 2000, link) a chová se jako lapač volných kyslíkových radikálů. Kyslíkový radikál je jako opilý fanoušek na hokeji, který dělá na stadionu bordel. V praxi to vede k tomu, že čím vyšší je koncentrace kyseliny mléčné kolem nádoru, tím nižší je účinnost radioterapie a některých druhů chemoterapie, které jsou založeny na produkci kyslíkových radikálů (ROS). Laktát vytváří desítky pořadatelů (antioxidantů), kteří opilé fanoušky hned vyvádí mimo stadion, ještě než stihnout nadělat škody. Opilí vandalové, které produkuje ozařování, jsou tak hned zpacifikováni, aniž by byli vpuštěni na stadion.
To je pravděpodobně i důvod, proč je radioterapie tím méně účinná, čím je nádor zachycen v pokročilejším stádiu. Čím déle totiž nádor v těle roste, tím více je i prostředí kolem něj zahlceno laktátem. Tím silnější je laktátový štít.
Metody léčby založené na produkci kyslíkových radikálů jsou podkopávány antioxidačními schopnostmi laktátu, ostatní metody zase může podkopávat nedostatek kyslíku v oblasti nádoru (hypoxie), který některým lékům ztěžuje či úplně zamezuje přístup k nádoru. Dvě zbraně rakovin jsou tedy kyselost a nízké okysličení okolního prostředí. 

Kyselina mléčná produkovaná nádorem

  • způsobuje okyselení prostředí
  • omezuje aktivitu a schopnosti imunitních jednotek
  • chrání nádor před radioterapií a některými druhy chemoterapie založené na produkci kyslíkových radikálů díky svým antioxidačním schopnostem
  • kyselost může poškozovat okolní zdravé buňky a usnadňovat metastazování (Gort, 2008, link)

Dobrý den, sousede Fibroblaste

Nádory jsou i velmi společenské a snaží se už od začátku navázat co nejlepší vztahy se svým nejbližším okolím. Dopředu si tak připravují půdu pro to, že dřív nebo později budou muset na sousedův pozemek vyvážet svůj odpad, protože na vlastním už nebude dost místa. Kdyby mu tam nadělali černé skládky, pravděpodobně by to oznámil na policii a nádor by měl opletačky s imunitou a téhle situaci se chce rakovina vyhnout jako čert kříži. Hlavní je na sebe nepoutat pozornost, v čemž dosáhly rakoviny postupně evolucí mistrovství. O to obdivuhodnější to je, že rakovina z podstaty poutá pozornost, protože neustále kyne a přibírá.
Jedním z hlavních sousedů jsou základní vazivové buňky, tzv. fibroblasty. S těmi se snaží být rakovina maximálně zadobře. V praxi se většinou rychle domluví na výměnném oboustranně výhodném obchodu. Rakovina fibroblastům nabídne laktát, protože ví, že si z něho mohou vyrábět energii (Rattigan, 2012, link), což je skvělý obchodní tah; dvě mouchy zabité jednou ranou; zbaví se nepotřebného odpadu tak, že najdou někoho, kdo ho dokonce ještě odkoupí – místo aby mu za odvoz museli platit. Fibroblasty výměnou za dodaný laktát pomáhají nádorům v obraně před chemoterapií vylučováním proteinu WNT16B (Johnson, 2013, link). Ten pomáhá nádorům se mezi chemoterapeutickými cykly připravit „na další kolo“ a vytvořit si lepší obranu – chemorezistenci. A také napomáhá přetváření okolního prostředí kolem nádoru podle jeho požadavků, tj. na prostředí, které umožní jeho expanzi do okolí (Sattler, 2011, link). Něco jako bychom zorali půdu, aby se dalo lépe zasít. Fibroblasty výměnou za laktátové krejcary zaprodávají vlastního hostitele a umožňují na svém pozemku rakovině zasadit nebezpečný rakovinový plevel. Ve výzkumu se těmto prodejným fibroblastům začalo říkat CAF (Cancer Associated Fibroblast; např. Choi, 2014, link).

Jak se brání rakovina aneb odhalení pár triků z klobouku

  • vylučuje signální proteiny, tzv. cytokiny, kterými se snaží zmást imunitní systém. Např. dokáže vylučovat protein CTLA-4, který funguje jako brzda imunitní reakce u T-lymfocytů. V momentě, kdy na nádor zaútočí lymfocyty, ten začne vylučovat CTLA-4 a lymfocyty si začnou myslet, že jejich útok je už přehnaně silný a aby se vyhnuly domnělému poškození a škodám tak útok zastaví. Celý systém obalamucení a manipulování jednotek imunitní obrany je mimořádně propracovaný a rakoviny používají mnoho různých metod a technik.
  • v místě nádoru se snaží udržovat trvalý zánět a k němu přivolávat regulační T-lymfocyty. To jsou jednotky imunity, které odpovídají za to, aby nedocházelo k přehnané imunitní obranné reakci, za to aby obrana těla nepřerostla silou zásahu proti nepříteli až do poškození vlastních orgánů. V podstatě se rakovina snaží nasimulovat takovou situaci, kterou tělo vyhodnotí tak, že regulační lymfocyty začnou chránit nádorové buňky jako součást vlastního těla (viz např. Chen, 2011, link)
  • záměrně snižuje pH v oblastech kolem sebe. Děje se tak např. masivním vylučováním kyseliny mléčné. Kyselost kolem nádoru vytváří jakýsi ochranný obal (laktátový štít), který ztěžuje přístup chemo léčbě a ozařování, ale také jednotkám imunitní obrany. Zároveň ale napomáhá šíření nádoru do okolí.
  • nízkým okysličením nádorové oblasti (tzv. nádorová hypoxie). Může jít pouze o následek rychlého růstu, ale stejně dobře může jít o evoluční volbu, která dává výhodu. Rakovina umí vytvářet energii i bez kyslíku a prostředí bez kyslíku chrání účinně nádor např. před radioterapií. Je možné, že hypoxie není jen následek toho, že tělo nestíhá vytvářet zásobovací cévy, ale že jde o vědomé rozhodnutí nádoru, které v důsledku představuje volbu aktivní obrany změnou okolního prostředí, které se stává těžko dostupným pro jednotky imunitní obrany.
  • aktivním náborem pomocníků v okolí, viz CAF fibroblasty diskutované výše

Nejen glukózou živa je rakovina

Přišel čas obnažit rakovinu. To, že rakovina miluje glukózu, už víme přes 90 let od nositele Nobelovy ceny Otto Warburga. Co ale není ještě příliš známo je to, že má ve velké oblibě i další dva zdroje potravy: glutamin a acetát.

Prodiskutovat první zdroj potravy rakovin je zcela zásadní, hlavně proto, že se někdy podává pacientům jako součást nutričního zásahu v případě, že u nich dojde k velkému úbytku hmotnosti (WikiSkripta link a Tomíška, 2012, link). Ale cpát do nemocného čistý koncentrát látky o které nové výzkumy hovoří jako o palivu pro rakovinový růst asi nebude dobrý nápad, ne?

První zákon robotiky aneb glutamin nesmí ublížit člověku

Glutamin je neesenciální aminokyselina, která se nachází v potravě, zejména v červeném mase, mléčných výrobcích a luštěninách.

  • téma zdrojů glutaminu ještě ponechávám otevřené, protože zatím nevím nakolik se glutamin ztrácí (deaktivuje) vařením. Např. ve fazolích, hrachu a čočce je ho hodně, ale je otázkou kolik ho tam zůstane po tepelné úpravě. To se týká i dalších zdrojů bohatých na glutamin: sóje, tofu, rýže, kukuřice a vajíček. Největším zdrojem by tak mohly být tepelně neupravené mléčné výrobky (tvaroh, jogurt, sýry).
  • glutamin se prodává běžně jako doplněk stravy a užívají ho sportovci pro podporu výkonu a kulturisté pro pozitivní vliv na tvorbu a udržení svalové hmoty. Případné omezení glutaminu se týká a platí pouze pro onkologicky nemocné. Zdravým lidem glutamin nijak neškodí a nemá žádný vliv na vznik rakoviny. Jedná se o jednu z nejzákladnějších aminokyselin. Jde o příklad možné situace, kdy látka, která zdravému prospívá, může nemocnému škodit.

V posledních letech se začaly objevovat výzkumy, které přinášejí informaci o tom, že glutamin je velmi důležitou součástí potravy rakovin (Corbet, 2015, link) a to zejména za stavu nádorové hypoxie, tj. kdy už je nádor jen slabě zásobován kyslíkem.
Zjednodušeně se dá říct, že rakovina napřed konzumuje glukózu a když jí je málo nebo když klesne přísun kyslíku, přejde na glutamin (Ma, 2013, linka acetát (viz další text).
Samozřejmě preferuje, když je dostatek obojího, to jí svědčí nejvíce. Když se nacpe obojím, dochází mezi glukózou a glutaminem ke vzájemné interakci, která vede ke sníženému vylučování proteinu TXNIP, který reguluje příjem glukózy. Rakovina tak může díky glutaminu potlačit přirozený brzdící enzym těla, který jí umožní konzumovat glukózu v mnohem větším množství než mají povoleno zdravé buňky (Kaadige, 2009, link).
TXNIP je v těle něco jako kontrolor přejídání se. Když už to vypadá, že má buňka dost, TXNIP už jí nenaleje. Rakovinová buňka ale umí TXNIP vypnout a nastávají přejídací hody (Morrison, 2014, link). Hostinský opustí hospodu a hosté si mohou nalévat sami.
Objev TXNIPu a jeho role u rakovin je relativně nový, proto bude trvat mnoho let, než se objeví první výzkumy léků, které se pokusí buď rakovinám zablokovat schopnost potlačit tvorbu TXNIPu (a dát jim tak možnost neomezené konzumace na účet podniku) nebo léků, které budou schopny stimulovat tvorbu TXNIPu.

Mezitím můžeme v léčbě zkoušet vitamín D3 u kterého se prokázala stimulační schopnost TXNIPu v pokusu ve zkumavce u rakoviny jater (Hamilton, 2014, link; Nisizawa, 2011, link). Stimulace TXNIPu také vysvětluje jakým mechanismem vitamín D3 může pomáhat v léčbě rakovin.

TXNIPový bolehlav

S TXNIPem je to však složité. Rakoviny během svého životního cyklu mění svůj metabolismus, tj. způsoby z čeho a jak získávají energii.
V úvodních fázích konzumují převážně glukózu a chtějí ji konzumovat rychle a bez omezení. Proto se snaží blokovat vylučování proteinu TXNIP, který by jim jinak přejídání se glukózou zatrhnul. Dělají rády účet bez hostinského.
V pozdějších fázích, jak se víc a víc nedostává kyslíku, se těžiště metabolismu zdá se přesouvá z pojídání glukózy na pojídání glutaminu a acetátu. Jde zřejmě o to, že když je velký nedostatek kyslíku, tak se při přeměně glukózy nedají vyrábět mastné kyseliny, které slouží jako nezbytný stavební materiál.
V této situaci rakovina své chování obrátí a začne přeprogramovávat svůj metabolismus, protože potřebuje upravit svůj jídelníček, tj. snížit příjem glukózy a zvýšit příjem glutaminu a acetátu. V této situaci zdá se přestává ovlivňovat aktivitu TXNIPu. Takto to bylo zaznamenáno např. u nemalobuněčného karcinomu plic (Li, 2015, link), kde s nástupem hypoxie narůstá vylučování TXNIPu a hladiny TXNIPu korelují s horší prognózou přežití u pacientů, což ale nemusí znamenat, že důvodem jsou vysoké hladiny TXNIPu. Ty mohou být jen příznakem nějakého jiného souvisejícího jevu.
Vysoké hladiny TXNIPu jsou totiž naopak spojeny s lepším výhledem pacientů na přežití např. u rakoviny prsu a rakovin trávícího traktu (Elgort, 2010, link). TXNIP je obecně považován za protein, který potlačuje růst rakovin. Proto je záhadou, proč jeho vysoké hladiny u nemalobuněčného karcinomu plic znamenají snížení doby přežití. Dávalo by to snad smysl v případě, že by tento druh nádoru u pacientů v pokročilých stádiích přepnul na glutaminovo-acetátový metabolismus a paradoxně vysoké hladiny TXNIPu, které buňkám blokují příjem glukózy, by nádoru hrály do karet, protože by buňky vedly pro nádor žádoucím směrem, to je od metabolismu glukózy k metabolismu glutaminu a acetátu.

A najednou se nám téma značně komplikuje, protože nejasnost dějů vyvolává otázky jako co když u některých rakovin a v některých stádiích určitá látka pomáhá, ale u jiných rakovin v jiném stádiu může zase spíše škodit?
Dostáváme se do situace, že co jednomu pomůže, to může druhému ublížit a dokonce do situace, že co jednomu v určitý čas pomáhá, v jiný čas mu může škodit.

Ve jménu glukózy, glutaminu a asparaginu. Amen.

Zaměření pozornosti na úlohu aminokyselin u rakovin ale není úplnou novinkou. Útoku na specifický metabolismus aminokyselin u nádorových buněk se už úspěšně využívá u akutní lymfoblastické leukémie. Buňky této rakoviny si neumí, narozdíl od zdravých, vytvořit neesenciální aminokyselinu asparagin a jsou tak odkázány na její získávání z vnějších zdrojů. V léčbě se pacientům podává enzym L-asparagináza, který ničí volně dostupné zdroje asparaginu v těle, což v důsledku vyhladoví nádorové buňky této rakoviny (link; McCredie, 2008, link).
Asparagin ale hraje daleko zásadnější roli. Rakoviny ho volí jako záložní řešení pokud je jim zablokován přístup ke glutaminu (Zhang, 2014 (link). To je myslím i ukázka důvodu, proč léčba rakovin zatím tak velmi selhává. Většinou se totiž podává jen jeden lék, který cílí na jednu konkrétní oblast a to zkrátka buď nestačí, nebo se během léčby rakovina přizpůsobí a vytvoří si na lék odolnost. Podle mého názoru musí být správný léčebný zásah veden několika směry najednou, jak se o to pokouší např. metabolická terapie METABLOC. Dnešní léčebná praxe vypadá tak, že použijeme blokátor přenosu glukózy a rakovina se v pohodě přepne na glutamin. Použijeme blokátor glutaminu a rakovina zvýší příjem glukózy nebo se přepne na asparagin. Ale co si počne když zablokujeme všechny tři najednou?

Jmenuji se rakovina a jsem glutaminička

Závislost rakovin na glutaminu není něco co by platilo univerzálně, bez výjimek. Závislost na vnějších zdrojích glutaminu se mezi rakovinami liší a dokonce se značně liší i v rámci jednoho typu. Např. některé buněčné linie rakoviny plic a rakoviny prsu jsou na glutaminu skoro nezávislé, jiné linie však mají s jeho nedostatkem velké problémy (Hensley, 2013, link). Mezi rakoviny s velkou závislostí na glutaminu patří rakoviny střeva, ledvin, jater, slinivky a neuroblastom (nádor mozkových buněk u dětí). U těchto rakovin by mohl být léčebný zásah pomocí blokátorů glutaminu účinný.
Podrobný přehled stavu výzkumu inhibitorů metabolismu glutaminu u rakovin viz např. Lukey, 2013. Většina látek v této kategorii je ale zatím teprve ve stádiu předklinických výzkumů (Heiden, 2011, link).
Z látek užívaných v alternativní medicíně je blokátorem metabolismu glutaminu extrakt ze zeleného čaje EGCG (Li, 2006, link). Obzvláště za situace, kdy už je nějak zablokován metabolismus glukózy (Yang, 2009, link). V tomto smyslu se jeví jako zajímavé např. spojení nízkosacharidové diety s užíváním EGCG.

Nebo je to všechno jinak a může za to amoniak?

Huang a kol. (2013, link) přišli s novou hypotézou ohledně funkce glutaminu u rakovin. Domnívají se, že rakoviny primárně nevyužívají glutamin jako potravu, ale jako nástroj, který jim umožňuje přežít v kyselém prostředí. Napadlo je to, když si všimli, že tímto způsobem glutamin používá bakterie E. Coli, aby přežila v kyselém prostředí našeho žaludku (Li, 2013, link). Také si všimli, že nádorová buňka má uvnitř velmi stabilní pH a že ikdyž se okolní prostředí okyseluje a pH v prostředí kolem buňky klesá, nemá to skoro žádný vliv na pH uvnitř buňky. Tedy že nádorová buňka musí být vybavena velmi robustním vnitřním systémem regulace, který ji před kyselostí kolem chrání (něco na způsob jakým funguje klimatizace uvnitř budovy, kde se dá nastavit teplota nezávisle na teplotě venku). K ochraně před kyselostí má sloužit amoniak, který je považován za toxický odpadní produkt při zpracování glutaminu a který je zásaditý (má vysoké pH). Autoři hypotézu otestovali v pokusu ve zkumavce, kde se ukázalo, že nádorové buňky konzumují tím více glutaminu, čím nižší je pH v jejich okolí. Jako by potřebovaly vyrábět více zásaditého amoniaku, aby jim pomáhal vyrovnávat venkovní kyselost.
U pacientů v konečném stádiu rakovin byly naměřeny vysoké hladiny amoniaku v krvi (Kodama, 2015, link), což by tuto teorii potvrzovalo, neboť čím je rakovina pokročilejší, tím je vyšší kyselost a tím více by ji musela kompenzovat výrobou amoniaku.

Autofagie přežití magie

Výzkum Pfizeru (link) zjistil u amoniaku i další roli. Výzkumníci se domnívají, že amoniak funguje jako signál k obraně. Dejme tomu, že na nádor zaútočí chemoterapeutický lék. Prostředí kolem nádoru je najednou zaplněno toxickými cytostatiky a nádor nemá přístup k živinám, které potřebuje. Pomocí amoniaku začne usmrcovat sám sebe po svých okrajích a jako mrchožrout sám sebe konzumovat.
Amoniak slouží jako spouštěč autofagie, což je proces, který buňky zapínají během hladomoru. V situacích, kdy z různých důvodů dojde k drastickému omezení přístupu k potravě. Aby buňky přežily, začínají konzumovat sebe samy. Tímto způsobem je schopna část nádorových buněk přežít útok toxických cytostatik (Dass, 2012, link).

Glutamin ano. Glutamin ne.

Ono je v podstatě jedno jestli je glutamin pro rakoviny

  • zdrojem potravy nebo
  • pomáhá nádoru se vyrovnat s kyselostí (amoniak) či
  • bránit se proti chemoterapii (signálem pro spuštění autofagie).

Důležité je, že rakoviny glutamin nezbytně potřebují.

A proto nevypadá jako dobrý nápad pacientům, kteří podstupují léčbu, glutamin dodávat navíc. Ještě 20 let zpátky se totiž onkologové domnívali, že suplementace glutaminu snižuje některé vedlejší účinky chemoterapie. Dvojitě slepé klinické studie ale tyto domněnky vyvrátily, když žádné zlepšení stavu pacienta neprokázaly. Viz např. studie fáze III (link).
A jiné vedlejší účinky, u kterých se výsledek prokázal, např. snížení neuropatie u chemoterapie oxaliplatinou (link) se zřejmě dají dosáhnout i jinými prostředky např. kurkuminem (link). A pak je taky divné upřednostnit zmírnění vedlejších účinků léčby na úkor účinnosti léčby samotné. Tedy pacient sice nebude trpět neuropatií, ale zvýší se šance, že se nádorové buňky stanou na oxaliplatinu rezistentní. A třetí, čtvrtý cyklus chemo už nebude účinkovat. Tohle je krátkozraké.
Je ale pravdou, že u pacientů ve velmi pokročilých (terminálních) stádiích se objevuje kachexie, což je velký úbytek tělesné hmotnosti a svalové hmoty. U kachexie může být doplňování glutaminu prospěšné. Zásoby glutaminu jsou totiž u pacientů v terminálním stádiu vyčerpané, kvůli rakovině. To už by ale byla situace, kdybychom zcela rezignovali na pokus o léčbu a šlo by o paliativní péči. Situaci, kdy rakovina již v těle napáchala nezvratné škody a již nemyslíme na vyléčení, ale na zabezpečení důstojného co nejméně bolestného umírání.

Acetát jako nafta pro rakovinový motor

Kromě glutaminu je dalším zdrojem potravy pro některé druhy rakovin acetát (Hossios, 2014, link). Acetát je látka, která vzniká z potravin a vytvářejí ji bakterie ve střevech. Acetát se částečně uvolňuje do krve a krví se dostává k nádoru. Kromě toho vzniká acetát ve velkém množství také oxidací ethanolu. Častí konzumenti alkoholu tak mají vysoké hladiny acetátu (link). Rakoviny acetát začínají používat tím více, čím méně kyslíku se jim dostává (a to je úměrné tomu, jak moc a jak rychle už rakovina vyrostla; Schug, 2015, link).

Acetát se uplatňuje hlavně při výrobě mastných kyselin (link), které buňky používají jako materiál ke stavbě buněčných stěn. Za normálních okolností buňka získává mastné kyseliny z glukózy. Když ale nádorová buňka roste, tělo přestává stíhat zásobovat ji kyslíkem. Za nedostatku kyslíku se přeměna glukózy děje jiným neúplným způsobem při kterém nevznikají mastné kyseliny. Nádor by tak ale neměl jak dál růst. Chyběl by mu stavební materiál. Nové výzkumy ukazují, že rakoviny využívají alternativní způsob výroby mastných kyselin: vyrábí je z acetátu (za situace, kdy je už nejde v dostatečném množství vyrábět z glukózy).

  • velkými konzumenty acetátu jsou hlavně rakoviny tlustého střeva, prsu a slinivky

V těle působí enzym ACSS2, který zodpovídá za přeměnu acetátu na univerzální stavební materiál acetylCoA. U mnoha druhů rakovin dochází ke značné nadprodukci tohoto enzymu, což přímo souvisí s tím, jak moc bude nádor agresivní. Vysoké koncentrace ACSS2 jsou spojovány se špatnou prognózou u rakoviny prsu a u glioblastomu (nádor mozku).
V onkologickém výzkumu se začínají zkoumat látky, které by uměly enzym ACSS2 zablokovat. Zkouší se např. protiplísňové antibiotikum Cerulenin, které funguje jako blokátor produkce mastných kyselin (Murata, 2014, link). Zatím jsou testy úspěšné ve zkumavce a na myších a to právě u rakoviny tlustého střeva a prsu.
Výzkum Gerard, 2015 (link) ukázal, že u myší, kterým byl podáván acetát jako doplněk stravy, nádor rostl mnohem rychleji a rychleji metastázoval.
Kamphorst, 2014 (link) prokázali ve výzkumu ve zkumavce, že za normálních okolností se více než 90% acetylCoA vyrábělo z glukózy a glutaminu. Když se ale buňkám omezil přístup kyslíku, klesl podíl výroby z glukózy a glutaminu na 50-80%. Autoři prokázali, že hlavní novou složkou ve výrobě byl právě acetát. Výzkum naznačuje, že u rakovin dochází ke změně metabolismu, která závisí na úrovni okysličení.

Z látek užívaných v alternativní medicíně jsou blokátorem výroby mastných kyselin např. extrakt zeleného čaje EGCG, luteolin, quercetin a apigenin (Flavin, 2010, link).

Shrnutí

Z článku vyplývají některá dietní doporučení. Například nekonzumovat alkohol (vytváří acetát), omezit konzumaci sacharidů (zdroje glukózy) a vyřadit konzumaci červeného masa a mléčných výrobků (zdroje glutaminu). Osobně ale nejsem příznivcem radikálních diet. Přijde mi rozumnější pokusit se narušit metabolismus rakovinových buněk, než zcela vyloučit příjem některých složek stravy, které a to je třeba si uvědomit, využívají a potřebují i zdravé buňky.
Zdá se, že v raných stádiích rakovin převládá konzumace glukózy. Přeměna glukózy rakovinou vytváří odpad: kyselinu mléčnou, která okyseluje okolní prostředí. K ochraně před kyselostí začne rakovina potřebovat glutamin, jehož přeměnou vzniká odpadní produkt amoniak, který je zásaditý a pomáhá vyrovnávat kyselost.
V pokročilých stádiích rakovin, zvláště když mají nádory horší přístup ke kyslíku, přestává fungovat využití glukózy a zvyšuje se využití acetátu. Zde lze z prostředků alternativní medicíny doporučit slibný extrakt ze zeleného čaje EGCG, který umí blokovat jak metabolismus glutaminu, tak metabolismus acetátu.
V oficiálním onkologickém výzkumu se prvních výsledků klinických studií v těchto nových v článku diskutovaných oblastech nejspíše nedočkáme dříve než za 10 let. Proto může být vhodné – a určitě stojí alespoň za pozornost  klasickou léčbu doplnit o alternativní metabolickou terapii METABLOC, která cílí na blokaci dvou důležitých metabolických procesů, kterými si rakovina vyrábí energii – puruvát dehydrogenázy a ATP citrát lyázy.
K METABLOCu pak je vhodné přidat už zmíněný EGCG, extrakt ze zeleného čaje, který cílí na další dvě cesty a resveratrol, který může částečně blokovat glykolýzu (omezuje aktivitu GLUTů, nákladních aut, která do nádorových buněk zaváží glukózu). EGCG by se měl vždy párovat spolu s quercetinem, který zvyšuje jeho biodostupnost v těle. Quercetin navíc působí také jako blokátor transportu laktátu (link), což bude rakovinovým buňkám ztěžovat jeho vyvážení ven a hodí jim další klacek pod nohy. Aktivitu GLUTů zřejmě ovlivňuje i kurkumin (Liao, 2015).
Přísun glukózy lze dále omezit i vitamínem D3, který stimuluje vylučování enzymu TXNIP, který v těle slouží jako brzda buněčného přejídání se – jako regulátor příjmu glukózy.
METABLOC by dále bylo vhodné doplnit i o inhibitor enzymu ACSS2, který rakoviny používají pro přeměnu acetátu. Zjistilo se totiž, že acetátovou přeměnu rakoviny využívají jako náhradní řešení pokud jsou zbaveny možnosti využít ATP citrát lyázu (Zaidi, 2012, link). A tu jim v METABLOCu blokuje kyselina hydroxycitrónová. Bohužel jsem nebyl schopen dohledat jaké látky se v této oblasti testují. Pár článků na toto téma je z loňska a z letoška, ale nejsou veřejně přístupné (viz např. link).
Výše uvedená doporučení látek blokujících metabolické procesy nádorových buněk jsou čistě experimentální a v tomto mixu nebyly nikdy předmětem klinické studie. Zda-li v realitě budou látky fungovat stejně jako v pokusech ve zkumavce či na zvířatech, je otázkou. Nicméně, jde o extrakty látek, které se běžně prodávají jako potravinové doplňky a měly by tím pádem být pro užívání bezpečné. Souběžné užívání během klasické onkologické léčby prosím konzultujte s onkologem. Např. quercetin je kontraindikován s některými chemoterapeutickými léky.
Informace v tomto textu také naznačují, že rakoviny během svého životního cyklu mění svůj metabolismus a v brzkých stádiích používají jiné mechanismy než v pozdních stádiích, což by mělo být do budoucna reflektováno ve volbě léčebné strategie.
Současně se také zdá, že pro zvýšení úspěšnosti léčby je potřeba na rakoviny útočit z více stran najednou a že by se měla pozornost věnovat novým širokospektrálním léčebným zásahům, které využívají více léčebných prostředků. Pro inspiraci návrh nového širokospektrálního přístupu k léčbě rakovin jak je popsán v  Block, 2015.